近日，國際期刊《Advanced Science》（IF=14.1）發(fā)表原創(chuàng)研究論文《ZFPL1 Promotes Colorectal Cancer Progression by Stabilizing ASS1 to Drivethe Urea Cycle and M2 Macrophage-Mediated Metastatic Colonization》，首次系統(tǒng)揭示了在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中，名為ZFPL1的關(guān)鍵蛋白為新的核心靶點(diǎn)及其作用機(jī)制，并成功篩選出丹酚酸B為最佳候選靶向抑制劑，為解決結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移難題帶來了新的曙光。
此項(xiàng)研究由河南省腫瘤醫(yī)院（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院河南醫(yī)院）肝膽胰外科周進(jìn)學(xué)、韓風(fēng)主任團(tuán)隊(duì)與劉艷艷副院長及其博士后郝曉沛共同完成。
結(jié)直腸癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，尤其肝轉(zhuǎn)移是其致死的主要原因。超過一半結(jié)直腸癌患者會發(fā)生轉(zhuǎn)移，其中約80%的肝轉(zhuǎn)移無法手術(shù)切除，肝轉(zhuǎn)移相關(guān)死亡占結(jié)直腸癌總死亡的一半以上，非手術(shù)患者5年生存率顯著降低。
肝轉(zhuǎn)移灶具有高度免疫抑制的微環(huán)境，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞在其中扮演關(guān)鍵角色，但其上游調(diào)控機(jī)制不明，臨床亟需新的作用靶點(diǎn)與治療策略。
研究團(tuán)隊(duì)首先通過多隊(duì)列單細(xì)胞RNA測序分析，發(fā)現(xiàn)ZFPL1在惡性上皮細(xì)胞中特異性高表達(dá)，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、不良預(yù)后密切相關(guān)。隨后，通過體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)ZFPL1可顯著促進(jìn)腫瘤增殖與肝轉(zhuǎn)移。
機(jī)制上，ZFPL1直接結(jié)合尿素循環(huán)關(guān)鍵酶ASS1，競爭性阻斷其泛素化降解，從而穩(wěn)定ASS1蛋白、激活尿素循環(huán)代謝通路。進(jìn)一步利用質(zhì)譜流式等分析發(fā)現(xiàn)，ZFPL1缺失可重塑腫瘤免疫微環(huán)境，顯著降低免疫抑制型M2巨噬細(xì)胞比例，并促進(jìn)免疫激活型M1巨噬細(xì)胞極化。
基于上述機(jī)制，團(tuán)隊(duì)通過人工智能虛擬篩選，從數(shù)萬種化合物中成功鑒定出天然小分子抑制劑丹酚酸B（Sal B），其可有效破壞ZFPL1-ASS1相互作用，誘導(dǎo)ASS1降解。在動物模型中，Sal B與抗PD-1抗體聯(lián)用表現(xiàn)出顯著的協(xié)同抗腫瘤效果，使腫瘤負(fù)荷進(jìn)一步降低50%以上。
該研究不僅闡明了一條全新的“ZFPL1-ASS1-尿素循環(huán)-免疫重塑”促轉(zhuǎn)移軸，揭示了代謝與免疫在肝轉(zhuǎn)移中的緊密耦聯(lián)，更重要的是提供了靶向該通路的治療策略。Sal B作為首個(gè)ZFPL1抑制劑，展現(xiàn)出與免疫治療聯(lián)用的巨大潛力，為克服結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床耐藥與免疫抑制提供了新的方向，有望推動相關(guān)聯(lián)合療法進(jìn)入臨床轉(zhuǎn)化階段。
