近日，南開大學化學學院研究員劉書琳團隊在抗甲型流感病毒領域取得重要突破。團隊開發了一種創新的多路復用PROTAC抗病毒策略，能夠同步降解病毒復制核心——病毒核糖核蛋白復合體（vRNP）的多個關鍵組件。這項研究為克服現有療法的局限性，實現強效、持久且廣譜的流感治療帶來了全新的解決方案。
該策略的核心在于巧妙地利用了病毒RNA中一段高度保守的“通用密碼”——5'非翻譯區（UTR）。這段序列在不同流感病毒株中極為穩定，是病毒復制不可或缺的“開關”。研究團隊據此理性設計了一種多功能PROTAC分子，它像一位精準的“特洛伊木馬”，能夠同時執行識別、結合并引導降解的任務。其一端是能精準結合病毒“通用密碼”的寡核苷酸配體，另一端則負責招募細胞內固有的蛋白質“粉碎機”（蛋白酶體），通過優化的連接子將二者緊密相連。當PROTAC分子進入被感染的細胞后，能同時鉤住病毒的vRNP復合體和細胞的“粉碎機”，從而為病毒的核心蛋白（包括核蛋白NP及聚合酶亞基PB1、PB2、PA）打上“銷毀”標記。隨后，細胞的蛋白酶體會高效地將這些病毒復制的關鍵零件徹底降解，從源頭上摧毀病毒的復制能力。
PROTAC介導的多病毒蛋白降解的示意圖
抗病毒研究結果充分驗證了該多重PROTAC策略的優異性能。PROTAC分子能夠以濃度依賴性的方式有效抑制病毒復制，且抑制作用能持續超過48小時。其持續性和效力均明顯優于單靶點對照藥物。更重要的是，該策略通過同步降解多種病毒蛋白，成功構建了高遺傳耐藥屏障。病毒逃逸必須克服這一障礙，即在多種病毒蛋白靶標上同時發生有效的逃逸突變，這構成了一個病毒在自然進化中難以逾越的逃逸屏障。該策略對多種流感病毒株均展現出廣譜活性，進一步突顯其作為廣譜抗流感藥物的潛力。
該成果開創性地將PROTAC技術從單靶點推向多靶點抗病毒領域，標志著抗流感策略實現了從“單一追擊”到“體系化殲滅”的跨越，為開發下一代抗流感藥物奠定了基礎。
