健康報訊（特約記者 李哲 通訊員 叢敏）南開大學化學學院研究員劉書琳團隊，開發了一種創新的多路復用蛋白降解靶向嵌合分子（PROTAC）抗病毒策略，能夠同步降解病毒復制核心——病毒核糖核蛋白復合體（vRNP）的多個關鍵組件，為實現強效、持久且廣譜的流感治療帶來了全新解決方案。相關研究論文日前發表在《美國化學會志》上。
據了解，傳統抗甲型流感病毒藥物只能攻擊病毒的某一個靶點。這導致病毒極易通過變異產生耐藥性，限制了廣譜療效，使藥物效果大打折扣。因此，亟需制定出一種全新的策略，從根本上瓦解病毒的進化優勢。
該策略的核心在于，巧妙地利用了病毒核糖核酸中一段高度保守的“通用密碼”——5'非翻譯區，這段序列在不同流感病毒株中極為穩定，是病毒復制不可或缺的“開關”。基于此，研究團隊設計了一種多功能PROTAC分子。該分子一端能精準結合病毒“通用密碼”，另一端則負責招募細胞內固有的蛋白質“粉碎機”（蛋白酶體）。當PROTAC分子進入被感染的細胞后，能同時鉤住病毒的vRNP復合體和細胞的“粉碎機”，從而為病毒的核心蛋白（包括核蛋白NP及聚合酶亞基PB1、PB2、PA）打上“銷毀”標記。隨后，細胞的蛋白酶體會高效地將這些病毒復制的關鍵零件徹底降解，從源頭上摧毀病毒的復制能力。
抗病毒研究結果充分驗證了該策略的優異性能。PROTAC分子能夠以濃度依賴性的方式有效抑制病毒復制，且抑制作用能持續超過48小時。其持續性和效力均明顯優于單靶點對照藥物。更重要的是，該策略通過同步降解多種病毒蛋白，成功構建了高遺傳耐藥屏障。這意味著病毒若要逃逸，必須同時在多個關鍵靶標上發生有效的逃逸突變，這為病毒設置了一道在自然進化中難以逾越的障礙。
此外，該策略對多種流感病毒株均展現出廣譜活性，突顯了其作為廣譜抗流感藥物的潛力。
